АНАЛИЗ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: ФАКТЫ И АРТЕФАКТЫ

Anne L. Wright

Резюме

Когортные исследования создали основу для значительной части наших знаний о детской астме. Из результатов этих лонгитудинальных исследований можно сделать 4 основных вывода: то, что астма - это комплексное заболевание, включающее в себя много фенотипов; что развитие астмы связано с развитием иммунной системы и респираторного тракта в первые годы жизни; что ряд воздействий в раннем периоде жизни напрямую влияет на утяжеление астмы и что связь между риском развития астмы и определенными воздействиями зависит от возраста. Исследование CRS, проведенное в г. Тусон, иллюстрирует эти выводы, а также преимущества когортных исследований при изучении комплексных заболеваний.

Введение

Проведение эпидемиологических исследований очень важно при изучении бронхиальной астмы (БА), т.к. она является комплексным заболеванием. Благодаря комплексности астма может принимать много форм. Во-первых, астма может проявляться рядом фенотипов в любом возрасте, и при этом симптомы БА являются нестабильными, с обострениями и ремиссиями, встречающимися на протяжении всей жизни, а также появляться впервые в любом возрасте у людей, прежде здоровых. Во-вторых, это заболевание является комплексным с этиологической точки зрения. Многие гены определяют его промежуточные фенотипы, включая аспекты реакции как респираторной, так и иммунной систем, лежащие в основе симптомов астмы и тяжести её течения. Кроме того, эти гены взаимодействуют с факторами окружающей среды, при этом некоторые формы наследственной предрасположенности реализуются только при определённых условиях. В конечном итоге особенности поведения человека также влияют на риск заболевания, тяжесть симптомов и прогноз. Таким образом, в то время как экспериментальные (на животных) и иные модели могут продемонстрировать только отдельные механизмы, имеющие значение для развития заболевания, исследования на человеческой популяции необходимы для отражения комплексного характера заболевания. Эпидемиологические исследования оказываются особенно нужными, если учитывать высокий уровень заболеваемости астмой [1] (в первую очередь среди национальных меньшинств в США), рост заболеваемости астмой во всем мире [2] и высокую стоимость ее лечения [3].

Большая часть имевшихся знаний об астме была получена в результате исследований в ситуации, когда пациент уже был болен, т.е. "случаи" были идентифицированы и сопоставлялись с данными в контрольной группе в связи с наличием того или иного фактора риска. Однако в этих ретроспективных исследованиях обычно недостает объективных маркеров риска астмы раннего периода жизни; в них ощущается влияние восприятия симптомов астмы в момент проведения обследования. Кроме того, эти исследования выявляют только статичную картину того, что на самом деле очень динамично, и, вследствие этого, обеспечивают только частичное понимание реально существующих взаимосвязей. Когортные исследования включают длительные (лонгитудинальные) наблюдения за группой индивидов, объединённых каким-либо общим фактором или характеристикой, и дают возможность оценить развитие заболевания в течение определенного временного периода.

Когортные исследования, в особенности те, которые начинают проводиться сразу после рождения пациента, являются уникальными для решения некоторых вопросов. Прежде всего, они дают возможность отследить возникновение болезни, т.е. появление новых случаев заболевания в течение определенного периода времени и факторы, предшествующие заболеванию. Когортные исследования также важны для изучения естественного течения заболевания, в особенности для решения вопросов, касающихся возникновения ремиссии или обострения. И, наконец, когортные исследования идеальны для выяснения того, как естественное течение заболевания изменяется при воздействии определенных условий, например, лечения или контакта пациента с определенными факторами. Такой лонгитудинальный подход для исследования естественного течения заболевания особенно важен, когда связь между фактором риска и исходом изменяется на протяжении жизни. Таким образом, когортные исследования являются ценными для выяснения последовательности событий, связывая воздействие определенных факторов с развитием заболевания, возникновением его обострений и ремиссий.

Одним из примеров возможностей когортного исследования может служить Tucson Children's Respiratory Study (CRS). Начатое в 1980 г., CRS было разработано с целью определения риска острых и хронических респираторных симптомов [4, 5]. С течением времени эта работа превратилась в комплексное исследование физиологических, иммунологических, генетических факторов, а также факторов окружающей среды, влияющих на риск развития астмы в детстве и юности. Более 1000 новорожденных были включены в проект с момента рождения в период 1980-1984 г; специального отбора детей не проводили. Этих детей и членов их семей наблюдали в течение первых 16 лет их жизни; в настоящий момент начата оценка их состояния в возрасте 20 лет. В первые годы исследование фокусировалось на характеристике заболеваний нижних отделов респираторного тракта и оценке респираторных симптомов и диагнозов с помощью часто используемых вопросников. Более углубленные исследования, состоящие из анализа результатов функции внешнего дыхания, кожных аллергологических прик-тестов и получения проб крови для оценки иммунного статуса, проводили в возрасте 6, 11 и 16 лет.

CRS внесло существенный вклад в наше понимание астмы детского возраста, включая многочисленные аспекты естественного течения заболевания, факторов риска, корреляционных связей и механизмов развития заболевания. В данной статье рассматриваются несколько ключевых наблюдений, относящихся к данному проекту и иллюстрирующих ценность когортных исследований, а также помогающих отличить факты, касающиеся астмы, от артефактов, которые могут встретиться в исследованиях. Во-первых, это то, что "wheezing" (свистящее дыхание), встречающееся в детском возрасте, не является однородным состоянием. Оно отражает различные состояния с разными риском и прогнозами. Во-вторых, то, что астма является развивающимся заболеванием, начинающимся в раннем детстве и подверженным влиянию процесса созревания как иммунной системы, так и респираторного тракта. В-третьих, события раннего периода жизни существенно влияют на развитие БА. В связи с этим важны проспективные исследования, предметом которых является оценка взаимодействия во времени факторов окружающей среды и стадий созревания легких и иммунного ответа. И, наконец, долговременные наблюдения необходимы для выяснения взаимоотношений между действием факторов окружающей среды и исходами заболеваний, т.к. эти взаимоотношения зависят от возраста и изменяются с течением времени.

Фенотипы свистящего дыхания (wheezing) в детском возрасте

Начальным импульсом для проведения CRS было наблюдение, благодаря которому выяснилось, что заболевания нижних дыхательных путей (ЗНДП) способствуют повышению риска последующего развития астмы. В ранних ретроспективных исследованиях было выявлено, что у взрослых и детей старшего возраста, имеющих хронические респираторные симптомы, более часто отмечались ЗНДП в раннем периоде жизни [6], чем у лиц, не имеющих данных симптомов. Кроме того, у детей с документированными ЗНДП отмечались нарушения функции легких [7]; в ряде наблюдений было отмечено сохранение этих нарушений в течение ряда лет после эпизодов ЗНДП. Подобные наблюдения обычно рассматриваются как подтверждение того, что ЗНДП повреждают растущее легкое. Однако, возможно также и то, что дети, у которых развиваются ЗНДП, уже имеют признаки предрасположенности как к этим заболеваниям, так и к хроническим симптомам со стороны респираторного тракта вследствие их физиологических или иммунологических особенностей, существующих еще до развития ЗНДП.

С целью изучения этих взаимоотношений в рамках лонгитудинального когортного исследования CRS, все дети были разделены на 4 группы в зависимости от того, отмечались ли у них эпизоды свистящего дыхания на фоне ЗНДП в течение первых 3 лет и наличие эпизодов свистящего дыхания в возрасте 6 лет [9]. У "transient early wheezers" (дети с транзиторными эпизодами свистящего дыхания в раннем возрасте) - 19,9 % от популяци - были эпизоды свистящего дыхания только во время ЗНДП в раннем возрасте, в то время как в группе "persistent wheezers" свистящее дыхание отмечалось как в возрасте до трех, так и в возрасте 6 лет ("персистирующие свистельщики" - 13,7 %). Таким образом, из детей, у которых свистящее дыхание отмечалось в первые 3 года жизни, менее чем у половины (40 %) были подобные эпизоды в 6-летнем возрасте. Кроме того, у 15 % популяции свистящее дыхание отмечалось в возрасте 6 лет, но подобные симптомы в первые 3 года отсутствовали ("late wheezers" - "поздние свистельщики"). У оставшихся 51,5 % детей не было эпизодов свистящего дыхания во все указанные возрастные периоды.

Идентификация факторов риска для групп "транзиторного" и "персистирующего" свистящего дыхания дала возможность понять взаимоотношения между острым ЗНДП и последующим развитием хронических симптомов [9]. В сравнении с детьми, у которых никогда не было эпизодов свистящего дыхания ("never wheezers"), у "transient early wheezers" отмечались более низкие показатели максимального экспираторного потока на уровне функциональной остаточной емкости (Vўmax FRC) в течение первых нескольких месяцев жизни еще до развития каких-либо респираторных заболеваний. "Transient wheezers" не отличались от "never wheezers" по показателям общего сывороточного IgЕ при рождении, в возрасте 9 мес. или 6 лет, по частоте экземы в раннем детском возрасте или атопии в 6-летнем возрасте, а также по частоте встречаемости наследственной отягощенности по БА. Наиболее значимой характеристикой "persistent wheezers" явилось наличие аллергических проявлений. В этой группе отмечались более высокие значения общего IgЕ в возрасте 1 и 6 лет, в 6-летнем возрасте более часто встречались положительные результаты кожного аллергологического тестирования. Кроме того, у детей этой группы чаще отмечалась наследственная отягощенность по астме и наличие экземы в раннем возрасте. Не выявлено отличий по сравнению с группой "never wheezers" в отношении показателей функции легких в период раннего возраста. Проведенный анализ позволил предположить, что в большинстве случаев свистящего дыхания в раннем периоде жизни (большая часть этих детей относится к группе "transient wheezers") выявленные после ЗНДП изменения функции легких могут быть частично обусловлены пресуществующим её снижением. Кроме того, это нарушение функции лёгких, существующее в раннем возрасте, не обязательно предрасполагает к наличию хронических симптомов в будущем; возможен исход и с нормальным дальнейшим созреванием и ростом лёгких. Естественно, гетерогенность фенотипов свистящего дыхания первых лет жизни не заканчивается в возрасте 6 лет, но продолжает развиваться с течением времени. С целью дальнейшей дифференциации типов свистящего дыхания в течение первых 10 лет жизни были проанализированы данные CRS по вариабельности результатов пикфлоуметрии и реактивности к метахолину в возрасте 11 лет, а также результатов кожного аллергологического тестирования [10]. Реактивность к метахолину в сильной степени коррелировала с наличием свистящего дыхания в возрасте 6 и 11 лет, а также с уровнем общего сывороточного IgЕ и положительными результатами прик-теста в том же возрасте.

Однако, вариабельность показателей пикфлоуметрии не коррелировала с наличием маркеров атопии, а оказалась связанной с наличием свистящего дыхания как у детей-неатопиков, так и у атопиков в возрасте 6 лет. Как и ожидалось, анализ результатов не выявил взаимосвязи между тем или иным показателем лабильности дыхательных путей и наличием транзиторных эпизодов свистящего дыхания в раннем возрасте ("transient early wheezing"). Это является дополнительным аргументом в пользу интерпретации этой формы свистящего дыхания в ее связи с пресуществующим снижением функции легких. Благодаря анализу этих примеров было выявлено, что с течением времени превалирование разных типов свистящего дыхания в детском возрасте изменяется. "Transient early wheezing", не связанное с наличием лабильности дыхательных путей, доминирует в раннем периоде жизни. "Non-atopic wheezing" (не связанное с атопией свистящее дыхание), наиболее часто встречающаяся форма в дошкольном и младшем школьном возрасте, связана с наличием вариабельности результатов пикфлоуметрии, но не с наличием реактивности к метахолину. И, наконец, наличие "IgE mediated wheeze/asthma" (IgЕ-опосредованного свистящего дыхания/астмы) ассоциируется с наличием персистирующего свистящего дыхания во все периоды жизни, реактивностью к метахолину, вариабельностью результатов пикфлоуметрии и наличием маркеров атопии. Таким образом, лонгитудинальная характеристика аспектов как иммунного ответа, так и функции легких является важной для понимания риска появления симптомов в различном возрасте, а также оценки прогноза, ассоциированного с различными фенотипами астмы.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!